在与癌症斗争的漫长岁月中，人类一直在不断推陈出新，但也有一些技术很早就被创造发明出来，受限于认知和条件没能发挥出它们很大的优势。随着科技的发展，又有科学家把它们从快被遗忘的角落重新“捡”了起来。

迄今，作为 BNCT 二元疗法中重要的一元——掺硼药物，在临床应用中表现尚不尽人意。临床试治中的辐射坏死或肿瘤复发等问题无不与注入的硼药物相关。BNCT 对掺硼药物的基本要求包括：

1、治疗量要足够，即每克肿瘤组织至少摄取 10~30 μg 10B，并对应于一个肿瘤细胞至少含有 109 个10B 原子。

2、靶向性要强，即肿瘤对正常组织的硼浓度比值（T/N）以及肿瘤对血液的硼浓度比值（T/B）＞＞3。

3、药物（在肿瘤内分布应均匀）进入肿瘤细胞应能滞留在胞质、胞核内，而在正常组织与血液内循环的硼应尽快从体内清除。

4、 药物不仅在分裂的肿瘤细胞内高摄取，更能被种种乏氧肿瘤细胞所摄取。

5、 无全身毒性。现行临床应用药物主要有 2 种，而且已由美国 FDA（Food and Drug Administration，食物与药物管理局）批准为 NCT 临床试治药物。

一种为 BSH , 一种巯基多面体硼笼化物｡日本较长时间将其用于脑瘤的热中子照射临床试治。由于阴离子多面体硼烷笼对肿瘤细胞的膜与质无生物活性可言：

• 一方面，这种硼烷笼化物被认为是无机材料，其三维构造并不具有任何生物相容性，其 T/B <1，平均为 0. 6。

• 另一方面它能强制地进入肿瘤细胞并滞留其中是通过其硫化物群的活性像“空间梭子”那样打进去的。这个巯基键重要的作用在于这种毒性以及无一肿瘤特异性

BSH 是水溶性的，目前仅用于治疗脑瘤，仍与 BPA 一起联合使用，因为它能适应脑的“血脑屏障”作用，保护正常组织。

另一种为 BPA，一种二羧硼基苯丙氨酸，现被广泛用于 BNCT 的脑胶瘤､黑素瘤､头与颈部肿瘤 , 以及肺、肝等脏器癌症的试治。由于它是一种氨基酸的类同物，靶向性较强，但仅是其对映异构体中 P - ( 对位 ) , L ( 左映 ) 的 P - L - BPA 比起 m-（中介）、O-（正原）的异构体及 D-（右映）对映异物体 m - D - BPA 或 O - D - BPA，才更具生物活性。因为 P - L - BPA 去除了消旋产物，获得癌细胞选择性更强的纯 BPA。BPA 的 T/B 一般不大于 2. 4，它不能传输足量的硼到肿瘤。多巴是一种用于黑素合成的物质，研究发现 BPA 的一种可贵特性，即在治疗黑素瘤上，具有 L- 多巴的 P-BPA 在黑素瘤细胞周围就能参与黑素的代谢路线，使 P-BPA 特异性的聚集在肿瘤细胞内，形成 BNCT 治疗黑素瘤的较理想药物。

那么，如何开发新的靶向药物呢？例如，想把高爆力的弹头瞄向目标（肿瘤细胞），就需要高效的运载工具（掺硼药物），才能把高爆弹头准确无误地靶向目标内引爆。肿瘤细胞摄取硼化物存在两种不同的机理，一种为生物物理摄取，另一种为生物化学摄取。人脑存在的血脑屏障生理现象就是生物物理摄取的典型例子。水性物质受脑抵制，进不到脑组织中，肿瘤组织为了迅猛扩展，急需补充营养，弱化了这种屏障作用。人们据此制备具水性掺硼药物，输入脑瘤组织的同时保护了正常脑。BSH 就是遵循这种生物物理摄取机理而开发的一种药物。生物化学摄取机理是一个较为复杂的过程，掺硼药物要在肿瘤组织形成与扩张中参与其蛋白质的合成，在其生理代谢进程中被摄取。据此，人们开发了各种硼载荷的靶向药剂（见图1 ），它们包括如 BSH 与 BPA 那样的低分子量硼化物、掺硼的肽、抗体碎片与各种蛋白质、完整的抗体与基于抗体的结合物以及脂质体。由图1可知不同药剂的分子量差别达到好几个量级。

图1 可运载硼的各种靶向物质

Fig.1 Different substances with potential for being

 boron delivery agents

对超越现行 BPA 与 BSH 药物的研究与开发历史已有 20 余年之久，值得一提的是美国俄亥俄州立大学病理学系的 R. Barth 教授领导的 NCT 团队 。他们分析了一种药物可能靶向的靶体———EGFR（epidermal growth factor receptor，上皮生长因子受器）。它存在于肿瘤细胞外面，由糖基化区所组成，并扎接在细胞外的配位体上，负责原生的与调整中的细胞内信号的发出，对细胞生长、复制与分化具有调整功能。

人体不同脏器的肿瘤组织中不同程度地存在着这种上皮生长因子受器的表达。例如，头与颈有 EGFR 表达的肿瘤百分比为 80 % ~100 %；结肠为 25 % ~77 %；胰腺为 30 % ~50 %；肺为 24 % ~89 % ; 食管为 43 % ~89 %；肾细胞为 50 % ~90 % ; 前列腺为 65 %；膀胱为 31 % ~48 %；宫颈／子宫为 90 %；卵巢为 35 % ~70 %；乳房为 14 %~91 % ; GBM ( 脑胶质细胞瘤多型体 ) 为 60 %。

在人脑胶质瘤中的原型 EGFR 是超表达的，但正常脑中的表达颇低。在人脑胶质瘤中的变异型 EGFR（EGFR Ⅷ）的表达为 60 %，而正常脑中则无此表达。
据此，他们研究合成了 3 项靶向脑胶质瘤的 EGF（epidermal growth factor，上皮生长因子）传输硼的新药剂：靶向 EGFR 的单克隆抗体掺硼生物联接剂，它能同时靶向原型的以及变异型的 EGFR 抗体, C225 - G5 - B1100；靶向 EGFR Ⅷ的单克隆抗体掺硼生物联接剂———L8A4 - BD；靶向 EGFR 的与 EGF 配位的掺硼生物联接剂———EGF - BD。在传输方式上也改变了过去的静脉内和动脉内的施注，采用生物液体渗透泵直接注入脑内的循环增强施输（convection enhanced delivery，CED）技术。它的优点在于旁路了血—脑屏障与血—瘤屏障，允许较高的肿瘤药物浓度，以及降低药物的全身毒性。
新药物对实验鼠的效果是极其明显的，不同药剂与不同施输方式下情况具体见表 1 和表 2。

表1 硼浓度的体内分布

Table 1 Boron concentrations and physical radiation doses delivery

注：it 表示动脉内施注；i. v 表示静脉内施注；符号 "—” 表示平均

表2 存活时间

Table 2 Survival times

经过动物实验长期研究，这些 NCT 脑瘤新药物效果卓著。但由于种种原因，迄今尚不能应用于临床，可能在人脑的直接施输上尚有诸多难题有待一一克服。

另一种新型高效硼药剂是瑞典等国研究开发的脂质体。靶向肿瘤细胞上叶酸盐或是上皮生长因子受器配位体的配位脂质体可携带大量的硼原子。脂质体是指直径为 20~30 nm 有膜包覆的泡或囊体，它是人工制成的，将水溶液加在磷脂凝胶中，构成双层球体，囊与细胞相似，可嵌入活细胞内。脂质体早已被尝试用作化疗药剂的传输运载工具。在全身施注时，这种首型脂质体迅速被体内免疫系统与网状内皮系统所摄取，为避免这种干扰，已开发出实体稳定的脂质体，即采用聚乙烯二醇一链黏联在脂质体表面实现实体稳定化。21 世纪初首次报导了用叶酸盐或上皮生长因子作为配位体的掺硼栓入性配位脂质体的研究。迄今，研究的可能是配位脂质体的一些靶向胶质瘤等相关的受器以及肿瘤抗原。

日本德岛大学的学者开发了包埋 BSH 的脂质体硼运载系统。根据 BSH 毒性低、具水溶性等特性，合成了封闭的、具有 B12H11S 组成部分脂类的脂质体，直径为 100 nm 的单层粒子（DSBL（1C）– 25 %）。它能在注入组织后 3 周内消除掉，不会集积在肝、脾上。对家鼠的实验表明，中子照射 2 周后，用此药物的鼠其肿瘤容积仅为控制鼠的约 20 % 。

各种配位脂质体掺硼药剂也被期待早日用于人的临床试治。

更令人期待的途径可能来自纳米技术，即必须使用作为“知能”药剂运载系统加以开发的靶向与特制的纳米粒子。例如同时载有抗癌药剂与一种对照剂的纳米粒子已经表明改进了治疗脑癌的靶向性及其影像显示。更值得关注的是意大利学者 Mortensen 等在 2006 年发布的一项最近研究，提出了一种假设，即碳化硼纳米粒子的特定表面的修饰会允许它们使用于并开发为引导 T- 细胞的 BNCT [7] 。这就点到了问题的核心所在，一旦 BNCT 对肿瘤的干细胞有效，人类根治肿瘤的奢望就会在 BNCT 上见到曙光。

2006 年美国的一些有识之士在米苏里大学设立了国际纳米与分子医学研究所，举起“振兴美国 BNCT 研究”的旗帜，集合各路相关人才，利用该大学医学院、核工程系、MURR 研究堆（10 MW）、兽医学院以及爱达荷国家实验室的协作，制定了一项强力化学研究大纲，包括纳米科学、化学、药物学、影像学、化学生物学、辐射生物学、计算机化学等。通过各种纳米候选药剂的生物分布研究，对结果理想的新型掺硼药剂进行小动物试治。凡评估研究中功效卓著者，将在别处做大动物实验，终将进入人的临床试治。

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