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BNCT | 硼中子治疗胶质瘤现状及挑战

胶质瘤


如同其他肿瘤一样,胶质瘤也是由于先天的遗传高危因素和环境的致癌因素相互作用所导致。一些已知的遗传疾病,例如神经纤维瘤病(I型)以及结核性硬化疾病等,为脑胶质瘤的遗传易感因素。有这些疾病的患者,其脑胶质瘤的发生机会要比普通人群高很多。此外,一些环境的致癌因素也可能与胶质瘤的发生相关。有研究表明,电磁辐射,例如手机的使用,可能与胶质瘤的产生相关。但是,目前并没有证据表明这两者之间存在必然的因果关系。虽然大部分的胶质母细胞瘤患者都曾有巨噬细胞病毒感染,并且在绝大部分的胶质母细胞瘤病理标本都发现有巨噬细胞病毒感染的证据,但是,这两者间是否存在因果关系,目前也不十分清楚。

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BNCT


BNCT基于天然元素硼的非放射性成分硼10被低能(0.025电子伏)热中子或高能(10,000电子伏)超热中子辐照时发生的核俘获和裂变反应,这些热中子在穿透组织并变得热化时失去能量。这种俘获反应导致产生高线性能量转移α粒子(4何)和反冲锂‐7(7Li)核。为了获得成功,足够数量的10b必须选择性地输送到肿瘤(~20–50μg/g或~109原子/细胞)和准直的中子束必须被肿瘤吸收维持致命的10B(n,α)7Li捕捉到反应。α粒子的破坏作用仅限于含硼细胞,并且由于它们在组织中的路径长度非常短(5-9微米),理论上BNCT提供了一种选择性破坏恶性细胞并保留周围正常组织的方法,使其成为一种理想的放射疗法。

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临床研究


1999年至2012年间,共有249名患者在芬兰赫尔辛基的FiR 1研究反应堆接受了治疗,BNCT的申请超过300项。这些患者接受左旋多巴作为硼传递剂。他们中的大多数患有原发性(n=39)或复发性(n=58)高级别胶质瘤或HN地区的癌症(n=140)。对HN癌症进行了两项临床试验,一项是单独使用BNCT(n=30),另一项是联合使用表皮生长因子受体(EGFR)靶向单克隆抗体西妥昔单抗(n=19)。一组71名患者在临床试验之外接受治疗,4名不能手术的肿瘤患者接受BNCT治疗,随后接受化疗和光子照射。接受治疗的其他肿瘤类型患者包括3例黑色素瘤、7例脑膜瘤和1例淋巴瘤。

双酚a的剂量为400毫克/千克,输注时间为2小时。原发性格林-巴利综合征患者的中位生存期为11.0至21.9个月。在临床试验中曾接受过BNCT治疗的复发肿瘤患者(n=22)的平均生存时间为7.3个月,而那些接受3E剂量为290毫克/千克的双酚a-氟的患者存活时间更长。值得注意的是,那些患有复发性胶质瘤的患者,在接受常规光子束照射后接受了BNCT治疗,对其耐受性良好。不良反应的严重程度通常为1级或2级(轻度或中度)。癫痫发作是非常常见的3级并发症,发生在18%的患者中,无一例危及生命(4级)。BNCT治疗的30名HN癌症患者的反应率优于胶质瘤患者。43%的患者完全缓解,30%的患者部分缓解,20%的患者病情稳定,中位时间为8.5个月,3%的患者病情恶化。HN癌症患者的平均生存时间为13.0个月,2年和4年生存率分别为30%和18%。局部控制的中位持续时间为7.9个月,2年和4年控制率分别为27%和16%。粘膜炎(54%的患者)和口腔疼痛(54%)是非常常见的急性3级不良事件,其次是疲劳(32%)。一名新诊断、不能手术的HN癌症患者,首先接受了BNCT治疗,然后接受了化疗和光子照射,获得了完全持久的疗效。

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基于反应堆的BNCT于2012年在芬兰结束,原因是与第一反应堆运行相关的财务问题。2018年,由中子治疗公司设计和制造的基于静电加速器的中子源正在赫尔辛基大学中心医院安装,一旦获得芬兰卫生当局的批准,将启动涉及HN癌症复发患者的临床试验。基于用这种加速器中子源获得的结果,它的应用将扩展到其他类型的癌症。

高级别胶质瘤是难治疗的人类恶性脑瘤之一。Miyatake等人获得的临床结果和川端康成等人和Kankaanranta等人治疗的芬兰患者并由科伊武诺罗在研讨会上报告,但仍未获得BNCT作为一种癌症治疗方式的广泛接受。这并不令人惊讶,因为在治疗高级别胶质瘤患者方面规模较大的进步是将术后光子照射与替莫唑胺(TMZ)的同时给药以及TMZ的重复周期相结合,这导致了中位总生存率的适度增加。该方案基于欧洲癌症研究和治疗组织进行的一项研究,由579名随机分为两组的患者组成,他们接受了手术,同时接受了单独的光子放射或光子放射与TMZ联合治疗,以证明中位总生存期增加了2.5个月,这在统计学上非常显著。因此,除非在开发新的脑肿瘤定位硼传递剂或大型随机临床BNCT试验方面取得一些重大突破,否则很难获得数据来说服治疗高级别胶质瘤患者的广大临床医生,除了对那些已接受耐受性治疗且无其他治疗选择的复发肿瘤患者进行挽救性治疗外,BNCT还有很多可提供的。除了开发新的和更有效的用于BNCT脑肿瘤的硼传递剂之外,增强其临床疗效的最好希望是通过增加双酚a的剂量和输注时间来改善给药模式,正如瑞典小组所报道的那样或使用新的物理方法来增强BPA和BSH的输送,如脉冲超声波(美国)。脉冲超声的使用已被证明能暂时破坏血脑屏障(BBB),这种方法不仅能改善BPA和BSH的摄取,还能改善它们在肿瘤内的微分布。

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在所有这些研究中,左旋多巴作为一种果糖复合物被用作递送剂。Miyatake等人他们在2002年开始了对脑肿瘤治疗的研究,从那以后,他们治疗了58名新诊断的高级别胶质瘤患者、50名复发性肿瘤患者和32名复发性高级别脑膜瘤患者,共有140名患者167次申请BNCT。他们的结果已经在别处详细报道了并简要总结如下。针对50例复发的高级别胶质瘤患者,使用左旋多巴和BSH的组合作为硼传递剂,在大多数患者之前使用正电子发射断层扫描成像18在进行BNCT试验之前,用双酚a来确定双酚a的摄取量。三分之二(12人中的8人)的患者通过磁共振成像(磁共振成像)显示其肿瘤大小在随访期间有所减小。在22名复发胶质瘤患者的队列中,BNCT治疗后的平均存活时间显著延长至9.1个月,而复发后接受其他类型挽救治疗的患者的平均存活时间延长至4.4个月。然而,在2002年1月至2013年7月期间接受治疗的87名患者中,有30名患者随后出现了肿瘤的脑脊液播散,并且这些患者中有不成比例数量的人患有小细胞胶质母细胞瘤。从2012年开始,使用住友重工制造的基于回旋加速器的中子源启动了第二阶段临床试验,然而,该试验的结果尚未公布。最后,陈提交了一份关于2017年在台北荣民总医院接受治疗的六名复发性脑胶质瘤患者的初步报告,但在他提交报告时,尚未就其临床结果做出明确声明。

台湾BNCT


台湾清华大学自1992年开始即进行bnct的相关研究,并于2001年获科技部补助展开THOR中子束改建工程,于2004年完成高质量超热中子射束BNCT改建工程,并于2010年完成射特性量测、验证与治疗计划建立,台北荣总癌症中心BNCT团队开始向该院院内提出IRB申请利用清华水池式反应器BNCT设施,执行BNCT复发性头颈癌人体试验,院内审查通过后,送台湾相关单位审查,获审查通过。另一方面,清华水池式反应器BNCT设施亦获原子能委员会安全审查通过。经由紧锣密鼓的准备工作,一系列的设施操作流程测试、病人治疗流程测试以及治疗前病人定位设定,终于在8月11日和8月13日分别执行了第1位和第2位复发性头颈癌病人BNCT治疗,治疗过程顺利成功,病人感觉及病征呈现均良好,为台湾18年来BNCT的研究发展立下一道光明蓬勃的里程碑。

2010年8月至2014年1月止,完成第一期临床的17例复发头颈癌患者的32次照射

2014年起,开始第二期临床治疗计划

2016年起,开始紧急医疗,目前共计完成近60例的病人治疗

截止2021年, BNCT治疗案例已达215人。

期中更包括有来自新加坡、日本、澳洲及中国大陆之病人前来接受治疗。

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受疫情影响,非急迫性医疗暂不能赴台就医,如需赴台就医,我司可协助患者赴台治疗。

很多家属未雨绸缪提前咨询、做好相关准备。如脑瘤复发率高且进展速度很快,大部分咨询的患者已出现术后并发症头晕、呕吐、手麻、无法行走等情况,此时如想赴台,需谨慎考虑,与当地主治医师交流分析患者的情况,考量患者的体力、病情等。患者是否经不起路途的折腾,路途的疲劳也有可能会加重病情。


成都瑞庚医疗科技咨询有限公司

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