BNCT。

硼中子捕获疗法（BNCT）是一种新兴的非侵入性治疗方式，用于治疗实体瘤，例如脑癌，头颈癌和黑素瘤。BNCT基于无毒的热中子束与10B原子之间的核反应，这会导致α粒子和Li的释放，从而破坏包含10B原子的单细胞的DNA键。因此，与传统化学疗法和放射疗法相比，BNCT作为生物化学靶向放射疗法更为精确和安全。

有效的硼载体必须满足以下条件：

1. 肿瘤细胞或组织中10B原子的摄入量很高，其中每克肿瘤组织中10B的浓度大于20μg；

2. 肿瘤特异性的硼原子积累；

3. 低细胞毒性。

当前，BNCT临床上使用了两种化合物：1-硼烷苯丙氨酸（BPA）和硼烷酸钠。由于BPA的苯丙氨酸骨架对L型氨基酸转运蛋白1具有高亲和力，而LPA氨基酸转运蛋白在多种肿瘤以满足生长和增殖肿瘤细胞的营养需求。但是，BPA有两个局限性：低硼含量和硼酸的直接水解。BSH是一种具有低细胞毒性的水溶性含硼笼型化合物，使其成为理想的BNCT剂。然而，缺氧肿瘤区域内部的肿瘤靶向能力和差的通透性都不能限制BSH在实体瘤治疗中的进一步应用。
　　 为了克服BPA和BSH的这些局限性，已开发出各种含硼药物或药物递送系统，例如用葡萄糖，叶酸，氨基酸，细胞修饰的含硼化合物膜穿透肽，核苷和碳水化合物类似物，甚至是纳米颗粒。但是，这些药物主要提高肿瘤部位的硼浓度，却忽略了实体瘤的微环境和异质性。例如，缺氧是肿瘤细胞耐药性治疗，疾病进展和避免免疫监视的关键因素，是肿瘤微环境的重要组成部分。缺氧相关的肿瘤内异质性由于其在肿瘤转移中的关键作用，可能导致复杂的临床用药状况。可观察到的证据表明，治疗后低氧介导的耐药性更高的头颈癌患者，其总生存率下降，生活质量较差。因此，高硼含量和肿瘤特异性都应被视为含有硼的药物研发.

研究人员的研究报告了B-381的合成和初步生物学评估，它是一种吡莫硝唑的硼酸盐衍生物，在低氧肿瘤区域中具有低细胞毒性，长期保留和高水平蓄积性。与BPA相比，B-381具有出色的低氧靶向能力。但是，它的药代动力学差，硼含量低。因此，未来的研究应集中于增加此类药物的水溶性和硼含量。鉴于这些发现，理想的BNCT药物除了要满足先前指定的条件外，还必须具有:

1. 将硼原子传递到肿瘤部位的高能力；

2. 对缺氧肿瘤区域的特异性反应；

3. 长期保留在肿瘤部位，以延长中子照射的治疗窗口。
   

　 因此，在这项研究中，研究人员开发了一系列针对LAT1和缺氧的新型含硼药物。研究人员还在小鼠中进行了体外和体内实验，以确认药物的安全性和非细胞毒性，并确定其克服传统含硼药物的缺点的能力及其在BNCT中的应用潜力。
　　 邻碳环烯和硝基咪唑购自能源化工。BPA和BCH和双香豆酚购自美国圣路易斯。所有溶剂均为分析纯，无需进一步纯化即可从国药集团购买。使用200–300目硅胶的柱色谱法和薄层色谱板购自青岛海洋化学。
　　 在BrukerAVANCEIII-300仪器上于500或400MHz记录核磁共振光谱，以进行HNMR或CNMR，并将TMS用作内部参考。质谱在串联四极质谱仪上用ESI源和ABSCIEX5800基质辅助激光解吸电离仪记录。硼含量通过Agilent5110ICP-OES仪器记录。
　　 为了克服BPA，BSH和B-381的局限性，研究人员集中于以下关键点：

（a）修饰苯丙氨酸骨架以靶向LAT1；

（b）改善缺氧肿瘤区域的治疗效果；

（c）硼原子的输送速率更高。

如前所述，由于BPA的苯丙氨酸结构对LAT1具有高度亲和力，因此BPA是临床研究中使用广泛的BNCT药物，LAT1是在各种肿瘤中过表达的上调氨基酸转运蛋白。因此，靶向LAT1将硼原子传递到实体肿瘤中，以用于具有苯丙氨酸骨架的BNCT是可行的方法。合成了硝基咪唑衍生物，特别是2-硝基咪唑，用于针对缺氧肿瘤区域的肿瘤治疗，其中2-硝基咪唑被还原为羟胺中间体，而羟胺中间体又通过生物还原进一步被还原为腈。该亚硝基与组织周围的蛋白质和氨基酸共价结合；是说，它“被困”在肿瘤中。但是，在正常组织中，氧气的存在会阻止2-硝基咪唑被还原和活化，从而使其更易于代谢。硼烷是一种具有10个硼原子的笼状结构化合物，由于其硼含量丰富，化学稳定性和可扩展性是一种合适的选择。研究报告了将氨基酸或小肽与碳硼烷结合并化学连接以靶向癌症的策略。因此，与双酚A相比，碳硼烷是一种合理的硼源，使用苯丙氨酸，硝基咪唑和甲硼烷作为合成嵌段来合成一类新型的富含硼的BNCT药物是合理可行的。缺氧肿瘤部位。

细胞实验的结果给了研究人员很大的鼓励。因此，研究人员想探讨含硼药物B139在动物水平上是否仍具有出色的硼原子传递能力。通过尾静脉注射向七组小鼠注射B139（100mg每千克）。然后，处死不同组的小鼠并在不同的时间进行解剖，并通过ICP-OES测定主要器官，肿瘤组织和血液中硼的浓度。

在注射B139后的8小时内，肝脏，脾脏和肾脏中的硼含量逐渐增加，并且出现明显的下降趋势。这表明B139可能在肝脏和脾脏中代谢，并通过肾脏排泄。研究人员还注意到，与肿瘤部位相比，这些主要器官中的硼含量更高，这可能是因为肝脏，脾脏和肾脏是主要的代谢器官。在体内BPA的生物分布中也观察到类似现象。肿瘤组织中的硼含量在4h时达到治疗水平（33.8μg/g），在注射B139后24h时高达50.7μg/g，浓度大于20μg/g肿瘤组织发挥有效的BNCT治疗功效。值得注意的是，器官中的硼含量在8小时后开始下降，而在肿瘤组织中仍在增加。尽管它在24h时仍处于肿瘤组织中的较低水平，但仍是大值，表明安全和有效的中子辐照时间是注射后24h。原因可能是硝基咪唑片段在缺氧肿瘤区域的富集能力。总之，B139可以在高硼含量的情况下长期积累在肿瘤组织中，同时保持高T/B硼浓度比。因此，B139是一种高效的硼载体，可对肿瘤缺氧区域作出反应，这对于通过BNCT进行深度有效的实体瘤治疗是有益的。

研究人员合成了一系列双靶含硼化合物作为BNCT的新型药物。这些化合物通过LAT1转运和NTR生物还原而在肿瘤细胞中表现出优先富集作用，且细胞毒性小。与体外BPA相比，化合物B139在缺氧肿瘤区域中积累的硼含量是BPA的70倍，因此被选择用于动物实验。体内实验表明，B139可以以治疗浓度长时间捕获在肿瘤组织中，同时满足所需的T/B硼浓度比。此外，B139在治疗剂量的五倍时具有高LD且对小鼠没有明显的细胞毒性。综上，可以将双靶含硼化合物B139用作BNCT的新型药物。