硼中子俘获治疗癌症

放射治疗在癌症管理中的作用已得到充分确立。在整个癌症治疗过程中，所有癌症患者中有50％以上需要接受放射治疗，这一直被认为是局部癌症的一种治疗方法。但是，放射疗法可能会导致严重的急性和晚期毒性，尤其是在复发性癌症患者中。随着物理和生物技术的发展，已经开发了一些新颖的放射治疗策略，可以解决这些问题。

其中之一是硼中子捕获治疗（BNCT），这是一种针对癌细胞的靶向放射疗法，其优先积累携带非放射性硼10（10B）的药物。它基于核捕获和裂变反应，当用中子辐照10B，产生线性能量转移α粒子（4He）和反冲锂7（7Li）核。该反应的作用范围很短，即使两种类型的细胞在癌症边缘混杂在一起，也只能将其损伤限制在癌细胞上，而不会影响正常细胞。该特性使得BNCT可以用于治疗癌症而不会损害周围的关键正常组织。实际上，已经对BNCT进行了临床评估，以作为传统放射疗法的替代品，用于治疗多种癌症，包括高级别神经胶质瘤，黑素瘤的4例原发或脑转移，5例以及头颈癌。但是，如果BNCT可以在临床上用作治疗癌症的手段，则必须解决一些有关含硼剂及其输送策略，BNCT的中子来源和BNCT临床研究的关键问题。

理想的含硼剂应满足以下一般要求：

（i）低全身毒性；

（ii）正常组织摄取低，肿瘤摄取高（肿瘤/脑和肿瘤/血硼比>3–4：1）；

（ⅲ）约20微克肿瘤浓度10B/克肿；

（iv）在BNCT期间在肿瘤组织中持续存在，但从正常组织中迅速清除。
　　 在1950年代和1960年代初，开发了含硼剂，例如硼酸及其某些衍生物，作为BNCT的传递剂。然而，这些化合物是非选择性的，具有低的肿瘤/血硼比，并且不能达到有效的中子俘获治疗效果。因此，恶性肿瘤通过BNCT使用这些试剂在治疗已被证明是失败。
　　 在1960年代，BNCT的临床试验使用了两种第二代硼化合物。其中之一是基于芳基硼酸的（L）-4-二羟基硼基苯丙氨酸（BPA）。另一种含硼化学品是巯基硼烷（BSH），它是基于巯基癸二氢-氯十二烷酸钠的。与含硼试剂相比，第二代硼化合物具有更低的毒性，更高的肿瘤/血硼比，并且在肿瘤异种移植物中的持续时间更长。然而，应该指出的是，没有一种满足成功的硼输送剂的要求。
　　 第三代含硼试剂主要由稳定的硼簇组成，该簇通过水解稳定的键连接至靶向肿瘤的部分，例如低分子量或高分子量试剂。低分子量试剂包括含硼氨基酸，多面体硼烷，生化前体，DNA结合剂，葡萄糖，甘露糖，核糖，果糖，岩藻糖，半乳糖，麦芽糖，乳糖分子，磷酸盐，膦酸酯，苯脲，硫脲，硝基咪唑，胺，苯甲酰胺，异氰酸酯，烟酰胺，天青石和de啶衍生物。高分子量试剂包括单克隆抗体，受体靶向剂和脂质体，与1代和第二代硼化合物相比，它们具有更好的选择性靶向特性。但是，这些试剂的生物学特性取决于目标部位的密度，迄今为止，关于第三代含硼试剂的生物学数据还很少。

第三代含硼剂的开发和合成一直是深入研究的主题。高分子量硼化合物的大小限制了其作为肿瘤靶向剂的用途。如果通过心脏内注射给药或与主动转运的载体分子连接，则它们可能是非常有用的递送方法。此外，可能需要使用多种含硼试剂，尤其是针对不同的癌细胞亚群和亚细胞肿瘤部位。此外，将需要降低每种含硼剂的剂量，这可以降低毒性并增强肿瘤定位特性，同时提高治疗率。

 硼剂向癌组织的递送取决于许多因素，包括给药途径，该剂穿越血脑屏障的能力（在治疗脑肿瘤中），非特异性摄取和在邻近正常组织中的滞留（在颅外肿瘤的治疗中），肿瘤血流量和亲脂性的药物。目前正在临床上使用静脉给药，但这不是理想的途径，可能需要其他策略来改善含硼剂的输送。

 如使用F98胶质瘤的大鼠进行的实验研究所示，与静脉内注射相同的含硼药物相比，心内注射BPA或BSH可使肿瘤硼吸收增加一倍。此外，通过颈内动脉注入甘露醇溶液（25％）可使肿瘤硼吸收增加四倍。在心内注射Cereport（缓激肽激动剂）后，在F98大鼠神经胶质瘤模型中观察到了类似的肿瘤硼吸收增加。
　　 不同的含硼化合物可能需要不同的策略。例如，含硼核苷的摄取取决于细胞周期，因此可能需要连续给药。些研究已经表明，直接鞘内注射和对流增强的输送是必要的，适用于各种高分子量剂，如硼化的单克隆抗体和表皮生长因子，以及用于低分子量的试剂，如卟啉。这些研究表明，通过优化含硼药剂的输送可以显着提高治疗效果。

 必须优化含硼试剂的输送，以改善肿瘤吸收和细胞微分布，特别是对不同肿瘤细胞亚群的输送。此外，几项研究表明，患者对含硼药物的摄取差异很大。目前，这些药物的剂量和递送没有被优化。大多数相关研究仅基于动物实验，将来需要相关的临床数据。

BNCT已经在临床上使用了数十年，用于治疗多种癌症，例如多形性胶质母细胞瘤和头颈癌。回顾性研究已经证明了BNCT的安全性和有效性，这已经显示出对癌症患者有前途的治疗方式。

24例BNCT治疗复发性恶性神经胶质瘤的22例患者。BNCT后，整个组和高RPA组的中位生存时间分别为9.6m和9.1m。与历史数据相比，高RPA恶性神经胶质瘤的中位生存时间为4.4个月，BNCT显示复发性恶性神经胶质瘤具有生存优势，尤其是在高风险组中。此外，在这项针对复发性恶性神经胶质瘤的BNCT研究中未观察到严重的不良反应。在文献中，据报道当在BNCT中使用大量BPA时会发生血尿。

 一项前瞻性I/II期试验研究了分级BNCT对17例光子放疗后复发的头颈癌患者的疗效和安全性。第二部分的中位处方剂量分别为19.8和14.6Gy-Eq，中位随访量为19.7m（范围：5.2–52m）。总答复率为71％，包括6份完整答复。两年局部控制率和总生存率分别为28％和47％。急性毒性而言，5例患者发生3级粘膜炎，1例患者发生4级喉头水肿。关于晚期毒性，两名患者发生了3级颅神经病变。

为了用BNCT获得满意的结果，至关重要的是确定癌症患者长期生存所需的很小剂量。为了解决这个问题，必须确定辐射剂量与肿瘤控制之间的相关性。此外，在目前，为了提高BNCT的临床疗效的很好方式将是优化的给药模式和BPA和BSH的递送，单独或组合使用。希望未来的研究将发现新的更好的硼递送剂以用于临床。癌症治疗的几乎所有主要进展都来自随机临床试验。但是，到目前为止，很少进行BNCT的随机试验。有人错误地认为，现有BNCT临床试验的结果将非常明确，以至于无需进行随机试验可以清楚地定义BNCT的疗效。当前，需要通过合作组很好完成的BNCT随机临床试验。

（i）需要更有效的含硼剂，以将必需量的硼输送到癌细胞中单独或组合使用时；

（ii）必须优化含硼剂的输送，以改善癌细胞的摄取和细胞的微分布，特别是对癌细胞的不同亚群；

（iii）需要提供对残留癌细胞中硼含量进行半定量估算的方法；

（iv）评估BNCT安全性和有效性的随机临床试验至关重要。