Boron Neutron Capture Therapy

肿瘤复发是常规治疗中并不罕见的症候，已成为医治恶变癌症的一只拦路虎。

复发的根源在哪里？

迄今仍未有完整的理性剖析与充分的实验佐证，但是经过几十年来的探究，在大体上有一个说得过去的想象思路，就是存在着一种难治的细胞，即团块肿瘤在迅速扩展的癌变中往往会不再需要大量血液供给，在某些区域仅接受比正常组织还要少的氧。这种竭氧的结果，使那里的肿瘤变得更具抵抗常规光子与电子的低 LET（linear energy transfer，传能线密度）放疗的效应。通常把这种血液瞬时（即氧灌注）波动中，由乏氧条件下形成的肿瘤细胞群落称为乏氧细胞。扩展中的癌细胞具有高度活动性，因而高度依赖氧的供给，也即有较灵敏的放疗效应。而乏氧细胞则相反，对放疗不敏感。此外，癌细胞的迅猛扩散，起作用的主要在于一部分分裂细胞群落，但在团块肿瘤的基底上还存在相当份额的非分裂细胞群落，它是在长期氧扩散与营养受限制条件，即慢性乏氧条件下产生的乏氧细胞，通称静息细胞，它没有细胞活性，但仍具细胞无性繁殖能力。这种静息细胞不仅抵抗籍氧的放射，而且对化学药物也同样不敏感。

当放疗对这种乏氧—静息细胞一筹莫展之际，处于开发初期的 BNCT 学者们，从疗法机理的角度来阐述 NCT 优于常规治癌方法｡美国麻省理工学院与哈佛大学 BNCT 联合团队在《BNCT 的基础》一文中述及“ NCT 的 α 粒子不需籍氧来提高其生物学效应，即便在有限氧供给下，肿瘤对 α 粒子仍是极其敏感的。再者，对于肿瘤中的分裂细胞与一大部分非分裂细胞，α 粒子与 Li 离子均能照杀不误｡不像常规放疗那样凭籍氧的助疗，而且只能对付分裂细胞”。确实，人们曾寄厚望于 NCT 来彻底医治癌症。62年的 NCT 临床实践，在不断证实 NCT 的独特功效的同时，在所试治的病例中，无论是脑胶质瘤还是黑色素瘤，都曾出现复发的病例。最出人意料的是 2001 年那位曾用 BNCT 治愈的意大利转移性肝癌患者，居然也因肿瘤复发而在 BNCT 后 44 个月因肝内外扩散无法再治而死亡。那么，BNCT 病例复发的根源在哪里？意大利相关学者深入探索后，分析了那位转移肝癌患者的随诊全过程，认为患者在 BNCT 后 20 个月所发现的腹膜部位的癌症病灶，起因于患者做肝脏移植外科手术时，肝癌细胞不慎被接种到相应腹膜上，及时采取腹膜患处切除手术后，以后并未再现。而 BNCT 后的第 33 个月，即历时 2 年 9 个月，疾患在肝脏内外扩展并且已不可能切除，则归因于该移植肝脏内潜伏着不到一打（即 12 个）抵抗细胞，躲过了当时的中子照射，并且在其后扩展。这个推论是根据人的腺癌细胞在 9.8 ± 9.3 天周期内得以加倍，在 2 年 9 个月后，测得约 100 g 质量的肿瘤，通过这些数据加以估计的。它揭示了 NCT 病例的复发根源还是那些抗常规辐射的难治细胞。难道 NCT 原理有问题吗?不,原理丝毫没有含糊之处。实际上BNCT 相关学者 30 多年来一直在摸索复发的原因。

日本等国的学者，从细胞实验中，归纳出一个思路，即团块肿瘤中存在着分裂细胞、乏氧细胞与静息细胞。BNCT 中，分裂细胞活性能力最强，需摄取足够的营养，就大量吞服了 BPA（boron phenyl alanine，硼笼苯基丙氨酸，一种氨基酸类同物），被NCT 效应杀灭得最彻底；乏氧细胞具有少许活性，能够摄取就近的 BPA , 若 BPA 在肿瘤内分布不均，那么并非所有乏氧细胞都能摄取到 BPA , 因而摄取量不足或未摄取到 BPA 的乏氧细胞就能躲过中子照射而幸存下来，成为复发的一个源头；那种慢性乏氧细胞即静息细胞基本上没有活性，不摄取 BPA, 可能成为 BNCT 后复发的主要根源。由此观之，NCT 理论找不到缺失，但如何对付这些乏氧细胞呢？相关 NCT 学者就在激活这些乏氧细胞上下了工夫。日本科学家分别采用烟酰胺（niacinamide，NA）注入肿瘤、适温加热所研究的肿瘤，以及烟酰胺与适温加热的联合方法研究鳞状细胞癌（squamous carcinoma，SCC）细胞的 NCT 效应，令人鼓舞的迹象出现了。SCC 细胞经上述处理后做 NCT 照射，发现肿瘤中的大量乏氧细胞在 NA 处理过后，一定程度上控制了该肿瘤；照射前平稳的低温加热，则有效地杀灭了大量的静息细胞；而 NA 处理与平稳加热的联合方法要比单独一种处理更有效果。这些成果有力地推进了 BNCT 的基础研究与临床试治，是 NCT 在 21 世纪进展的一个亮点，指明了 NCT 继续前进的方向，即如何来搜寻团块肿瘤中的乏氧区，并定量它、定位它；如何开发不仅靶向分裂细胞，同时靶向乏氧细胞的携带足量10B 的药物；如何激活肿瘤中的乏氧区等。新挑战摆在 NCT 征程上，一旦逾越， NCT 将有望大步从选择性试治迈向例行性治疗。

新世纪的曙光不负众望。

阿根廷的 BNCT 科学家追根求源，把肿瘤中那种尚未成为分裂细胞但具无性增殖力的细胞群落纳入干细胞范畴，通过家鼠面额小囊致癌的模型实验，研究了 BNCT 对干细胞早期组织学改变的效应。这项研究识别了包括活性的与非活性的所有干细胞群落，并囊括了连续的组织中与偶发的组织中所潜在的小囊壁上以及小囊肿瘤基底处的干细胞，用 BNCT 加以照射。这项研究解释了干细胞发展为癌细胞并增加分裂的一种理念，就是一种干细胞小粒再活化作用后释放出蛋白酶，这种类胰蛋白酶通过激活了的蛋白酶受体 -2（PAR-2）对癌细胞质膜上的活化作用诱发了肿瘤细胞的扩散。研究结果发现无论是注入 BPA 的 BNCT 实验，还是未注入硼药、单用中子照射的实验都诱发了这种干细胞总数的降减，这种降减既发生于活性干细胞中，也发生于小囊恶变前组织小囊壁内那些非活性干细胞中。因而可想象为 BNCT 对摄取了硼的干细胞来说，或许是抑制了类胰蛋白酶的分泌物，受到这种破坏效应的干细胞对抑制肿瘤细胞的扩展有贡献。此外，经历 BPA - BNCT 的小囊干细胞或许遭遇了照射场中 BNCT 的高 LET（α 与 Li ) 的硼辐射 , 再加上那些高 LET 与低 LET 的本底辐射，是两者的直接与间接作用的结果。研究展示了 BNCT 治疗肿瘤除（n. α）的主战作用的同时，也摧毁了部分未曾荷硼的干细胞。研究不仅验证了 NCT 理论的正确性，而且开拓了加强其（n. α）核反应效果的种种外界条件。同时期，日本的 BNCT 学者开展了利用一种化疗靶向药物（TPZ），即一种引导性还原化物，作为生物学降低乏氧细胞毒性，施予团块肿瘤的 BNCT 实验，结果证实了 TPZ 的单次施予以及连续地施予团块肿瘤的BPA -BNCT 均增强了肿瘤细胞（包括静息细胞）的治疗灵敏性。即便未给予硼化物时，TPZ 也增强了肿瘤细胞（包括静息细胞）的治疗灵敏性，这种 TPZ 的加入用于 BPA 对静息细胞表明了一种更明确的灵敏性。最近中国台湾的 NCT 学者致力于开发一种靶向乏氧肿瘤的掺硼药物，选用一种乏氧标记物即氮咪唑，它会在乏氧环境中通过酶的居先降减反应交换一种在该细胞内的胺群而加以催化。把氮咪唑连接到 PLGA（plymenigzed lacti-glycolic acid，羟基乙酸共聚物）的纳米粒子上，功能化为一种特异性的靶向硼载体。期待着这种努力将会把纳米粒子输送到并积聚在肿瘤组织周围的乏氧区内。

还有可喜之事是 2- 氮咪唑已被广泛应用于高端影像显示肿瘤乏氧区域技术的 PET 试样中。它可作 BNCT 选择病人、预估疗效的临床前研究以及临床照射定位患部、估计剂量之用。