癌症之所以难治疗，是因为癌细胞会骗过免疫系统，让身体无法针对癌细胞进行准確攻击。而台湾癌症研究所李岳伦研究员之研究团队发现，粒线体中的多功能蛋白酶 Lon 可能是癌细胞骗过免疫系统的关键，只要开发抑制多功能蛋白酶 Lon 的药物，就能让免疫系统启动杀癌细胞。

癌细胞会骗过免疫系统！

癌症是10大死因之首，癌细胞不只会侵袭身体的健康细胞，也会诱发周边环境產生慢性发炎反应，新生不必要的血管，造成身体代谢的紊乱，破坏机能。不过近年因为免疫疗法的出现，让癌症治疗取得突破性的进展，如何让免疫细胞准確发现癌细胞、攻击癌细胞，就是成功治疗癌症的关键。

李岳伦表示，癌细胞透过各种方式来抑制免疫反应，使免疫检查点抑制剂对实体肿瘤的有效反应率只有 20~30％。不过经过研究发现，帮助癌细胞活化发炎反应、抑制免疫反应的是粒线体內多功能蛋白酶 Lon。

癌细胞骗过免疫系统的方式

活化发炎反应讯息传导：p38-NF-κB 诱导癌组织与周边的巨噬细胞分泌抑制型细胞激素，抑制T细胞免疫反应 促进肿瘤血管新生 李岳伦说，癌细胞竟然能同时利用外泌体分泌系统与粒线体 DNA 释放，將干扰素讯息传导路径据为己用，意思就是能佔据监控的位置，躲掉免疫系统控制！另外也能诱导巨噬细胞极化，抑制 T 细胞活性，成为適合癌细胞生长或转移的免疫抑制环境。

而透过研究发现，粒线体內多功能蛋白酶 Lon 可透过调控「活性氧」浓度，帮助癌细胞进行上述的动作，从而使癌细胞逃脱免疫细胞的攻击。本研究已於 2020 年 12 月发表於美国癌症免疫治疗学会（Society for Immunotherapy of Cancer, SITC）官方期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。 所以从动物实验发现，只要能让 VEGF 融合蛋白抑制过度血管新生、抑制癌细胞缺氧代偿作用（HIF-1α 路径）、减少巨噬细胞极化成促肿瘤生长的 M2 巨噬细胞、並减少分泌 VEGF-A、IL-6、TGF-β 等激素，就能改善免疫抑制的肿瘤微环境，让免疫检查点 PD-L1 的合併免疫治疗效果更加显著。 李岳伦说，团队继续以上述「血管正常化」的思维研发 VEGF121-VEGF165 融合蛋白药物，做到以下几点：

• 抑制细胞內外的內皮细胞生长因子 VEGF 讯息传导

• 抑制肿瘤血管增生，促使肿瘤內原本絮乱无章的血管变为较正常

• 同时增加肿瘤微环境中杀手 T 细胞与自然杀手（NK）细胞的进入

• 克服癌思停標靶药物抗药性

本研究相关的重要创新概念与技术，已获得美国（US patent No. 10,851,142 B2）、日本、及欧盟的专利保护。VEGF 融合蛋白药物目前已完成动物有效试验，之后將继续完成进入临床试验前之动物安全性测试，期待未来將开发为癌症新药，提供癌症患者一个搭配免疫疗法的治疗选择，成为新颖的癌症组合治疗。

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